Agonisté GLP-1 v odborné literatuře: semaglutid, tirzepatid, cagrilintid, retatrutid

Co jsou agonisté GLP-1?

GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1) je endogenní hormon z rodiny inkretinů, který po příjmu potravy vylučují L-buňky střeva. Literatura popisuje, že působí prostřednictvím receptoru GLP-1 (GLP-1R) a souvisí s:

• glukózo-dependentní sekrecí inzulinu
• inhibicí sekrece glukagonu
• zpomalením vyprazdňování žaludku
• aktivací receptoru GLP-1 v centrálních drahách (hypotalamus, mozkový kmen)

Endogenní GLP-1 je během několika minut odbouráván enzymem DPP-4. Agonisté GLP-1 (GLP-1RA) jsou syntetické analogy s modifikacemi, jako jsou substituce aminokyselin a připojení řetězce mastné kyseliny, který se váže na albumin. Tyto modifikace zvyšují odolnost vůči degradaci a prodlužují poločas. Novější sloučeniny kombinují působení na receptor GLP-1 s dalšími receptory: GIP, glukagonovým nebo amylinovým.

Hlavní sloučeniny v publikovaných studiích

Uvedená procenta jsou průměrné změny tělesné hmotnosti oproti výchozímu stavu, jak byly publikovány v příslušných randomizovaných studiích s placebovou skupinou. Každá studie měla jinou populaci, délku trvání a design, a výsledky proto nelze mezi sebou přímo srovnávat.

Semaglutid

• Mono-agonista receptoru GLP-1 s řetězcem mastné kyseliny, který se váže na albumin; poločas přibližně 7 dní.
• V publikovaných studiích, jako je studie fáze 3 STEP 1 (1 961 dospělých s nadváhou nebo obezitou, 68 týdnů), činila průměrná změna tělesné hmotnosti −14,9 % oproti −2,4 % u placeba.
• HbA1c a další metabolické ukazatele se v několika studiích programu STEP sledují jako samostatné cílové parametry.

Tirzepatid

• Duální agonista receptorů GIP a GLP-1; peptid o 39 aminokyselinách s mastným řetězcem C20 a poločasem přibližně 5 dní.
• Ve studii fáze 3 SURMOUNT-1 (2 539 dospělých bez diabetu, 72 týdnů) činila průměrná změna hmotnosti −15,0 % až −20,9 % podle skupiny studie, oproti −3,1 % u placeba.
• Literatura popisuje dodatečné působení na receptor GIP jako hlavní vlastnost, která odlišuje tirzepatid od mono-agonistů GLP-1.

Cagrilintid a kombinace se semaglutidem

• Cagrilintid je dlouhodobě působící analog amylinu, který působí na amylinové (AMY) a kalcitoninové (CTR) receptory. Endogenní amylin vylučují beta-buňky slinivky břišní společně s inzulinem.
• Ve studii fáze 3 REDEFINE 1 (3 417 dospělých s nadváhou nebo obezitou, 68 týdnů) byla kombinace cagrilintidu a semaglutidu spojena s průměrnou změnou hmotnosti −20,4 % oproti −14,9 % u samotného semaglutidu, −11,5 % u samotného cagrilintidu a −3,0 % u placeba.
• Ve studii fáze 3 REDEFINE 2 u dospělých s nadváhou nebo obezitou a diabetem 2. typu činila průměrná změna tělesné hmotnosti −13,7 % oproti −3,4 % u placeba. Změna HbA1c je v publikaci uvedena samostatně.
• V katalogu Peptology je tato kombinace dostupná jako CS10 (cagrilintid + semaglutid).

Retatrutid

• Trojitý agonista receptorů GLP-1, GIP a glukagonu (GCGR); peptid o 39 aminokyselinách s poločasem přibližně 6 dní.
• Ve studii fáze 2 (338 dospělých s obezitou nebo nadváhou, 48 týdnů) činila průměrná změna hmotnosti ve skupině s nejvyšší zkoumanou dávkou −24,2 % oproti −2,1 % u placeba.
• Tato studie srovnávala retatrutid s placebem, nikoli se semaglutidem nebo tirzepatidem. Srovnání mezi dostupnými sloučeninami pocházejí z metaanalýz různých studií (nepřímá srovnání), nikoli ze studií přímého srovnání (head-to-head).
• Program fáze 3 TRIUMPH pokračuje.

Nové směry ve výzkumu GLP-1

• Nepeptidoví agonisté: malé molekuly, jako je orforglipron, se zkoumají jako perorální agonisté receptoru GLP-1 bez peptidové struktury; první data fáze 2 byla publikována v roce 2023.
• Vícenásobní agonisté: po duálních (GLP-1/GIP) a trojitých (GLP-1/GIP/glukagon) agonistech se zkoumají kombinace s analogy amylinu, jako je cagrilintid.
• Formy s prodlouženým uvolňováním: zkoumají se přípravky, které uvolňují látku po dobu týdnů nebo měsíců.

Mechanismy nad rámec metabolismu

Receptory GLP-1 byly popsány i mimo slinivku: v srdci, cévách, ledvinách a v centrálním nervovém systému. Signalizace GLP-1 se proto zkoumá také v kardiovaskulárních, renálních a neurobiologických výzkumných modelech. V mnoha z těchto oblastí jsou data předběžná a neumožňují závěry nad rámec designu jednotlivých studií.

Závěr

Agonisté GLP-1 patří k nejpodrobněji prozkoumaným třídám peptidů v metabolickém výzkumu. Literatura popisuje postupný vývoj: od mono-agonisty (semaglutid) přes duálního agonistu (tirzepatid) a kombinaci s analogem amylinu (cagrilintid) až po trojitého agonistu (retatrutid). Každá molekula byla zkoumána v jiném programu, s odlišnými populacemi a délkou trvání. Publikovaná procenta proto popisují každou studii zvlášť a nepředstavují pořadí molekul.

Produkty Peptology zmíněné v článku jsou určeny výhradně pro laboratorní výzkum a nejsou určeny k použití u lidí.

Literatura

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
2. Wilding JPH, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (STEP 1). New England Journal of Medicine, 2021.
3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). New England Journal of Medicine, 2022.
4. Jastreboff AM, et al. Triple–Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. New England Journal of Medicine, 2023.
5. Garvey WT, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity (REDEFINE 1). New England Journal of Medicine, 2025.
6. Davies MJ, et al. Cagrilintide–Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity and Type 2 Diabetes (REDEFINE 2). New England Journal of Medicine, 2025.
7. Wharton S, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. New England Journal of Medicine, 2023.